腎細胞癌的分子標靶治療

本文出自癌症新探48期

臺大醫院 腫瘤醫學部林家齊醫師、泌尿部蒲永孝主任

好醫師新聞網編輯部／整理報導

腎細胞癌簡介
  台灣一年約有500人罹患腎細胞癌。以病理分類而言，透明細胞（clear cell）型最多，約佔所有腎細胞癌的75%，其次則為乳突（papillary）型，約占10%，其他較少見的則包括chromophobe腎細胞癌。

  早期發現或仍局限在腎臟被膜的腎細胞癌，以手術治療為主。晚期或轉移的腎細胞癌，預後非常不好，對於化學治療的效果很差，存活期中位數不到12個月。在評估轉移性腎細胞癌預後的因子中，Motzer’s score是最常被用到的量化方法之一。它包括五個不好的預測因子：Karnofsky體能狀態小於80%、乳酸去氫酶（LDH）大於正常上限值1.5倍、血紅素小於正常下限值、校正後的血清鈣濃度大於10 mg/dL，以及未曾接受原發腎臟腫瘤切除手術，因子愈多者危險性愈高，即存活期愈短。過去對於晚期或轉移的腎細胞癌，主要是靠干擾素（interferon-a）或介白素（interleukin-2）的免疫治療，兩種藥物使腫瘤部分緩解的機會約10至15%，但有極少數（4%）的病人，接受高劑量介白素後，可使腫瘤完全消失，甚至長期存活，但它的毒性太強，能承受的人不多。此外，對於免疫治療失敗的病人，並無有效的第二線治療，因此晚期或轉移的腎細胞癌一直被認為是極困難治療的癌症。

腎細胞癌致病的分子機轉
  目前已知60%到70%透明細胞的腎細胞癌，有VHL基因的異常，製造不正常的VHL蛋白，就會使缺氧誘發因子（HIF）的a單元持續累積，進而活化VEGF、PDGF等與血管新生有關基因而造成腫瘤。

腎細胞癌的分子標靶治療
  目前用來治療腎細胞癌的標靶藥物，大多是針對透明細胞型，族群以晚期或轉移的病人為主，以下將分別介紹這些藥物。
Sunitinib（SU11248，Sutent，紓癌特）

Sunitinib為酪胺酸激脢抑制劑（tyrosine kinase inhibitor），可以抑制VEGF受體1、2和3與PDGFR受體a和b、c-KIT、FLT-3等，一般建議使用的劑量為每天一次，每次口服50 mg，每治療四周後休息兩周。

在第三期的臨床研究中，750位大部分為中低危險性、沒有治療過的轉移性透明細胞腎細胞癌病人，隨機分配接受sunitinib或干擾素當作第一線治療。結果顯示，sunitinib可明顯將無惡化存活期從5個月延長到11個月。同時，有31%接受sunitinib的病人腫瘤明顯變小，而干擾素組只有6%，兩種治療總存活期分別為26.4個月與21.8個月。

  不良反應方面，sunitinib比干擾素明顯增加的副作用有嚴重腹瀉、嘔吐、高血壓與手足症（hand-foot syndrome），心臟衰竭的比例約在2%，與干擾素組的1%接近。整體的生活品質而言，sunitinib組也優於干擾素組。另外sunitinib也可能引起甲狀腺低下、血小板降低等副作用。我們在台灣的經驗，則以手足症與血小板降低較常見。

Sorafenib（BAY43-9006，Nexavar，蕾莎瓦）
  Sorafenib為酪胺酸激脢抑制劑，可以抑制BRAF、VEGF受體與PDGF受體等，一般使用的劑量為每天兩次，每次口服400 mg。
Sorafenib對轉移性腎細胞癌第二線治療的效果，在第三期臨床研究中得到證實。903位中低危險性、轉移性透明細胞型腎細胞癌的病人，隨機接受sorafenib或安慰劑當作第二線治療。結果顯示sorafenib組有較長的無惡化存活期，分別為5.5個月與2.8個月；總存活期的分析顯示，sorafenib組明顯減少28%死亡的危險。值得注意的是，有10%接受sorafenib的病人腫瘤明顯縮小，多於安慰劑組的2%。另有74%接受sorafenib的病人病情穩定，亦多於安慰劑組的53%。
  和安慰劑相比Sorafenib組常見的不良反應包括腹瀉（43% vs. 13%）、皮疹或脫皮（40% vs. 16%）、疲勞（37% vs. 28%） 與手足皮膚反應（30% vs. 7%）。心肌缺氧則為一少見但比較嚴重的副作用（3% vs. <1%）。
  Bevacizumab（Avastin，癌思停）可與VEGF結合的單株抗體，一般使用的劑量為每兩週一次，每次注射10 mg/kg。

  有兩個第三期臨床試驗，比較干擾素加上bevacizumab與干擾素在透明細胞型腎細胞癌第一線的治療效果：AVOREN試驗（649位病患）顯示接受干擾素加上bevacizumab有31%的腫瘤反應率，以及10.2個月的無惡化存活期，比干擾素的12%的反應率以及5.4個月來的較好；另一個CALGB 90206試驗的結果也類似。但在兩個試驗中，干擾素加上bevacizumab都有較多的副作用（如高血壓與無症狀的蛋白尿）。

Temsirolimus（CCI-779，Torisel，特癌舒）
  與前述的藥物不同，temsirolimus並不直接作用在VEGF及PDGF本身或受體，而是作用在Mtor這個下游蛋白。Temsirolimus可抑制mTOR的作用，而減少腫瘤細胞生長和血管新生。一般使用的劑量為每週一次靜脈注射，每次25 mg/m2。

  在第三期的臨床研究中，626位晚期高危險腎細胞癌的病人隨機分配到temsirolimus 組、干擾素組或合併治療組作為第一線治療。結果顯示在這些82%為透明細胞型態的病人中，單用temsirolimus組可延長病人總存活期，這三組的總存活時間分別為10.9個月、7.3個月與8.4個月。至於腫瘤縮小的比例，這三組分別為8.6%、4.6%與8.1%，沒有明顯的差別。

  病人對temsirolimus的耐受度比干擾素好，在這個臨床試驗中最常見的嚴重副作用為疲倦和貧血，均是干擾素組和合併組較多。

Everolimus（RAD001，Afinitor）
  Everolimus也是mTOR的抑制劑，一般的劑量為每天口服10 mg。
在一個使用sunitinib或sorafenib後疾病惡化的第三期臨床研究中，病患隨機分派使用everolimus及安慰劑，結果這兩組的疾病無惡化存活時間，分別為4.0個月與1.9個月，但腫瘤縮小的比例分別只有1%與0%。黏膜炎（40% vs. 8%）、皮疹（25% vs. 4%）和疲倦（20% vs. 16%）是最常見的副作用。有22位（8%）治療組的病患產生肺炎。

Axitinib（AG-013736）及Pazopanib（GW786034）
  均為酪胺酸激酶抑制劑，主要抑制VEGF受體1、2和3。在第二期的臨床研究中，兩個藥物對轉移性腎細胞癌均有療效，約有40%的病患腫瘤縮小，後續的第三期與sunitinib或sorafenib的臨床研究仍在進行中。

未來方向
  不同藥物的依序使用對於標靶治療失敗的腎細胞癌病人，除了everolimus外並沒有很好的治療方法。在Tamaskar等人的回溯性研究中，30位轉移性腎細胞癌病人接受不同的血管抑制治療（如bevacizumab、sunitinib、sorafenib、axitinib）後，使用sunitinib或sorafenib仍有10位患者的腫瘤顯著縮小；其他的研究也有類似的發現。

不同藥物的合併使用
  合併使用藥物，來阻斷同一條訊息傳導路徑的不同作用點，或者不同的訊息傳導路徑，理論上可增加治療效果。Sorafenib加上bevacizumab在第一期的臨床研究中，結果顯示高血壓的副作用會增加，以致bevacizumab和sorafenib需降低劑量。Sorafenib加上temsirolimus在第一期的臨床研究中，也顯示黏膜炎及手足皮膚反應的副作用會增加，以致需降低劑量；Bevacizumab加上temsirolimus似乎可以不用降低劑量，後續的第三期比較bevacizumab加上temsirolimus和bevacizumab加上干擾素做為第一線治療的臨床研究仍在進行中

非透明細胞型的腎細胞癌
  非透明細胞型的腎細胞癌大都缺乏VHL、HIF的基因變異。事實上，在前述temsirolimus的臨床試驗中，有20%的病人是屬於非透明細胞型的腎細胞癌，治療效果的差別與透明細胞型相當。在Choueiri等人的回溯性研究中，53位轉移性乳突型或chromophobe型腎細胞癌病人接受sunitinib或sorafenib後，可能會有很長無疾病惡化存活期，但對顯著縮小腫瘤的機會不高。乳突型腎細胞癌因為MET的基因變異，使用MET抑制劑治療的初步結果令人振奮。

結語
  在過去的數年間，我們見證了晚期或轉移腎細胞癌在標靶治療上的重大進步。接下來包括最佳的治療順序、有效合併治療、抗藥性機轉的探討和非透明細胞型的腎細胞癌的治療方式，仍有待我們繼續努力。

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