好醫師新聞網 - 腎細胞癌的分子標靶治療

2016-03-23 16:32:31

腎細胞癌的分子標靶治療

本文出自癌症新探48期

臺大醫院 腫瘤醫學部林家齊醫師、泌尿部蒲永孝主任

好醫師新聞網編輯部/整理報導

腎細胞癌簡介
  台灣一年約有500人罹患腎細胞癌。以病理分類而言,透明細胞(clear cell)型最多,約佔所有腎細胞癌的75%,其次則為乳突(papillary)型,約占10%,其他較少見的則包括chromophobe腎細胞癌。

  早期發現或仍局限在腎臟被膜的腎細胞癌,以手術治療為主。晚期或轉移的腎細胞癌,預後非常不好,對於化學治療的效果很差,存活期中位數不到12個月。在評估轉移性腎細胞癌預後的因子中,Motzer’s score是最常被用到的量化方法之一。它包括五個不好的預測因子:Karnofsky體能狀態小於80%、乳酸去氫酶(LDH)大於正常上限值1.5倍、血紅素小於正常下限值、校正後的血清鈣濃度大於10 mg/dL,以及未曾接受原發腎臟腫瘤切除手術,因子愈多者危險性愈高,即存活期愈短。過去對於晚期或轉移的腎細胞癌,主要是靠干擾素(interferon-a)或介白素(interleukin-2)的免疫治療,兩種藥物使腫瘤部分緩解的機會約10至15%,但有極少數(4%)的病人,接受高劑量介白素後,可使腫瘤完全消失,甚至長期存活,但它的毒性太強,能承受的人不多。此外,對於免疫治療失敗的病人,並無有效的第二線治療,因此晚期或轉移的腎細胞癌一直被認為是極困難治療的癌症。

腎細胞癌致病的分子機轉
  目前已知60%到70%透明細胞的腎細胞癌,有VHL基因的異常,製造不正常的VHL蛋白,就會使缺氧誘發因子(HIF)的a單元持續累積,進而活化VEGF、PDGF等與血管新生有關基因而造成腫瘤。

腎細胞癌的分子標靶治療
  目前用來治療腎細胞癌的標靶藥物,大多是針對透明細胞型,族群以晚期或轉移的病人為主,以下將分別介紹這些藥物。
Sunitinib(SU11248,Sutent,紓癌特)

Sunitinib為酪胺酸激脢抑制劑(tyrosine kinase inhibitor),可以抑制VEGF受體1、2和3與PDGFR受體a和b、c-KIT、FLT-3等,一般建議使用的劑量為每天一次,每次口服50 mg,每治療四周後休息兩周。

在第三期的臨床研究中,750位大部分為中低危險性、沒有治療過的轉移性透明細胞腎細胞癌病人,隨機分配接受sunitinib或干擾素當作第一線治療。結果顯示,sunitinib可明顯將無惡化存活期從5個月延長到11個月。同時,有31%接受sunitinib的病人腫瘤明顯變小,而干擾素組只有6%,兩種治療總存活期分別為26.4個月與21.8個月。

  不良反應方面,sunitinib比干擾素明顯增加的副作用有嚴重腹瀉、嘔吐、高血壓與手足症(hand-foot syndrome),心臟衰竭的比例約在2%,與干擾素組的1%接近。整體的生活品質而言,sunitinib組也優於干擾素組。另外sunitinib也可能引起甲狀腺低下、血小板降低等副作用。我們在台灣的經驗,則以手足症與血小板降低較常見。

Sorafenib(BAY43-9006,Nexavar,蕾莎瓦)
  Sorafenib為酪胺酸激脢抑制劑,可以抑制BRAF、VEGF受體與PDGF受體等,一般使用的劑量為每天兩次,每次口服400 mg。
Sorafenib對轉移性腎細胞癌第二線治療的效果,在第三期臨床研究中得到證實。903位中低危險性、轉移性透明細胞型腎細胞癌的病人,隨機接受sorafenib或安慰劑當作第二線治療。結果顯示sorafenib組有較長的無惡化存活期,分別為5.5個月與2.8個月;總存活期的分析顯示,sorafenib組明顯減少28%死亡的危險。值得注意的是,有10%接受sorafenib的病人腫瘤明顯縮小,多於安慰劑組的2%。另有74%接受sorafenib的病人病情穩定,亦多於安慰劑組的53%。
  和安慰劑相比Sorafenib組常見的不良反應包括腹瀉(43% vs. 13%)、皮疹或脫皮(40% vs. 16%)、疲勞(37% vs. 28%) 與手足皮膚反應(30% vs. 7%)。心肌缺氧則為一少見但比較嚴重的副作用(3% vs. <1%)。
  Bevacizumab(Avastin,癌思停)可與VEGF結合的單株抗體,一般使用的劑量為每兩週一次,每次注射10 mg/kg。

  有兩個第三期臨床試驗,比較干擾素加上bevacizumab與干擾素在透明細胞型腎細胞癌第一線的治療效果:AVOREN試驗(649位病患)顯示接受干擾素加上bevacizumab有31%的腫瘤反應率,以及10.2個月的無惡化存活期,比干擾素的12%的反應率以及5.4個月來的較好;另一個CALGB 90206試驗的結果也類似。但在兩個試驗中,干擾素加上bevacizumab都有較多的副作用(如高血壓與無症狀的蛋白尿)。

Temsirolimus(CCI-779,Torisel,特癌舒)
  與前述的藥物不同,temsirolimus並不直接作用在VEGF及PDGF本身或受體,而是作用在Mtor這個下游蛋白。Temsirolimus可抑制mTOR的作用,而減少腫瘤細胞生長和血管新生。一般使用的劑量為每週一次靜脈注射,每次25 mg/m2。

  在第三期的臨床研究中,626位晚期高危險腎細胞癌的病人隨機分配到temsirolimus 組、干擾素組或合併治療組作為第一線治療。結果顯示在這些82%為透明細胞型態的病人中,單用temsirolimus組可延長病人總存活期,這三組的總存活時間分別為10.9個月、7.3個月與8.4個月。至於腫瘤縮小的比例,這三組分別為8.6%、4.6%與8.1%,沒有明顯的差別。

  病人對temsirolimus的耐受度比干擾素好,在這個臨床試驗中最常見的嚴重副作用為疲倦和貧血,均是干擾素組和合併組較多。

Everolimus(RAD001,Afinitor)
  Everolimus也是mTOR的抑制劑,一般的劑量為每天口服10 mg。
在一個使用sunitinib或sorafenib後疾病惡化的第三期臨床研究中,病患隨機分派使用everolimus及安慰劑,結果這兩組的疾病無惡化存活時間,分別為4.0個月與1.9個月,但腫瘤縮小的比例分別只有1%與0%。黏膜炎(40% vs. 8%)、皮疹(25% vs. 4%)和疲倦(20% vs. 16%)是最常見的副作用。有22位(8%)治療組的病患產生肺炎。

Axitinib(AG-013736)及Pazopanib(GW786034)
  均為酪胺酸激酶抑制劑,主要抑制VEGF受體1、2和3。在第二期的臨床研究中,兩個藥物對轉移性腎細胞癌均有療效,約有40%的病患腫瘤縮小,後續的第三期與sunitinib或sorafenib的臨床研究仍在進行中。

未來方向
  不同藥物的依序使用對於標靶治療失敗的腎細胞癌病人,除了everolimus外並沒有很好的治療方法。在Tamaskar等人的回溯性研究中,30位轉移性腎細胞癌病人接受不同的血管抑制治療(如bevacizumab、sunitinib、sorafenib、axitinib)後,使用sunitinib或sorafenib仍有10位患者的腫瘤顯著縮小;其他的研究也有類似的發現。

不同藥物的合併使用
  合併使用藥物,來阻斷同一條訊息傳導路徑的不同作用點,或者不同的訊息傳導路徑,理論上可增加治療效果。Sorafenib加上bevacizumab在第一期的臨床研究中,結果顯示高血壓的副作用會增加,以致bevacizumab和sorafenib需降低劑量。Sorafenib加上temsirolimus在第一期的臨床研究中,也顯示黏膜炎及手足皮膚反應的副作用會增加,以致需降低劑量;Bevacizumab加上temsirolimus似乎可以不用降低劑量,後續的第三期比較bevacizumab加上temsirolimus和bevacizumab加上干擾素做為第一線治療的臨床研究仍在進行中

非透明細胞型的腎細胞癌
  非透明細胞型的腎細胞癌大都缺乏VHL、HIF的基因變異。事實上,在前述temsirolimus的臨床試驗中,有20%的病人是屬於非透明細胞型的腎細胞癌,治療效果的差別與透明細胞型相當。在Choueiri等人的回溯性研究中,53位轉移性乳突型或chromophobe型腎細胞癌病人接受sunitinib或sorafenib後,可能會有很長無疾病惡化存活期,但對顯著縮小腫瘤的機會不高。乳突型腎細胞癌因為MET的基因變異,使用MET抑制劑治療的初步結果令人振奮。

結語
  在過去的數年間,我們見證了晚期或轉移腎細胞癌在標靶治療上的重大進步。接下來包括最佳的治療順序、有效合併治療、抗藥性機轉的探討和非透明細胞型的腎細胞癌的治療方式,仍有待我們繼續努力。

 

本文為友善連結,旨在提供民眾正確之醫療訊息,若有版權侵犯請來電告知。

延伸閱讀

晚期腎細胞癌的細胞激素及標靶藥治療

如何「正中靶心」~ 晚期腎細胞癌的細胞激素及標靶藥治療 本文出自癌症新探56期 台北榮民總醫院輸血醫學科邱宗傑主任 好醫師新聞網編輯部/整理報導   腎細胞癌在美國每年大約有38,000個案,在台灣1998-2007年的統計大約有5,397病例的累積。侷限或早期的病...